"靶"握未来!IgAN治疗新可能,泰它西普IgAN研究数据亮相CNA 2023

　　导语：双靶点生物制剂泰它西普围绕IgA肾病开展的一系列RCT研究和真实世界研究取得了良好的结果，其可能成为未来IgA肾病治疗的新药物。

　　IgA肾病（IgAN）是最常见的原发性肾小球疾病，且该病预后较差，是导致东亚国家患者发生终末期肾病（ESRD）的主要原因。中国原发性肾小球肾炎患者中，IgAN占据了近一半的病例

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。目前临床仍使用激素与传统免疫抑制剂治疗，但其效果有限，尚不能满足患者治疗需求。

　　2023年7月20-23日“中国医师协会肾脏内科医师分会（CNA）2023年学术年会”在青岛市盛大召开，本次会议以“学科交叉融合推动肾脏内科高质量发展”为主题，广邀全国专家共同交流，分享临床经验，探讨学科新理念。

　　

　　图1 “CNA2023学术年会”盛大开幕

　　2023年7月21日，CNA2023开展了泰它西普卫星会，会议讨论了目前国内外IgAN治疗面对的困境，分享了泰它西普临床Ⅱ期研究结果，为IgAN患者提供了新的治疗方向。

　　

　　图2 CNA2023泰它西普卫星会现场

　　靶赢未来，泰它西普治疗IgAN Ⅱ期研究数据解读

　　会议在河南省人民医院邵凤民教授和青岛大学附属医院徐岩教授的主持下召开，北京大学第一医院张宏教授就“泰它西普治疗IgAN Ⅱ期研究数据”进行了解读分享。

　　IgAN是一类以原发性IgA在肾小球沉积为特点的疾病，临床长期预后不佳，有文章提示

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几乎所有的IgAN患者在其有生之年中都要面对肾衰竭的结局，即使是传统上被认为是低风险的患者（时间平均尿蛋白＜0.44g/g），仍有超20%的几率在10年内进展至ESRD。

　　目前IgAN仍缺乏特异性治疗手段。《2021版KDIGO肾小球肾炎指南》

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中指出，IgAN的治疗应以支持性治疗为主，即使用足量或耐受剂量的肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）、控制血压、最小化心血管风险、调整生活方式，若治疗90天后患者尿蛋白仍＞0.75-1g/d，提示患者存在进行性肾功能丧失风险，当患者肾小球滤过率（eGFR）＞30ml/min/1.73m

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时，考虑启用糖皮质激素治疗6-8个月。指南中不建议一般患者使用其他免疫抑制疗法，而目前在研的生物制剂或靶向药物仍处于Ⅱ、Ⅲ期临床研究阶段，均未形成临床循证证据。

　　一项历时10年的国际多中心研究TESTING研究

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，修改了指南推荐的甲泼尼龙剂量联用磺胺类药物，结果相较于安慰剂，治疗6-9个月可显著降低40%肾脏复合结局风险，为临床提供了一个可用的、经济的治疗方案。但即使这样，仍有近三分之一的患者存在病情进展，目前的治疗手段尚不能满足患者需求，急需新型药物的研发。

　　全基因组关联分析（GWAS）已发现超30种IgAN的易感基因，有研究

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指出肠道黏膜免疫在IgAN发病和进展中发挥关键作用。肠道局部微环境的改变，可能导致肠道免疫失衡，进而使肠道B细胞向浆细胞转化，过度分泌半乳糖缺陷IgA1抗体（Gd-IgA1），从而导致IgAN发生。B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL）是导致IgAN的重要细胞因子，其承接了B细胞的成熟、增殖和分化，承担了浆细胞的转化和存活，是IgAN中重要的干预靶点。目前多项研究也已证明了BLyS过表达能够促进IgA异常糖基化和肾脏免疫复合物沉积，且APRIL的表达能够诱导Gd-IgA1产生。

　　目前多项研究

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通过使用APRIL单抗剂或BLyS+APRIL双抗剂治疗IgAN，结果均显示，通过抑制BLyS和APRIL，能够实现IgAN患者免疫球蛋白的降低、改善患者蛋白尿，为IgAN的治疗提供新思路。

　　泰它西普作为一种双靶点受体-抗体融合蛋白，能够同时靶向BLyS和APRIL，实现多阶段抑制B细胞成熟和分化，从IgAN发病上游阻断疾病发生发展。

　　泰它西普的Ⅱ期临床研究

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纳入了国内25家医院、共44例IgAN患者，入组标准为肾活检证实、尿蛋白≥0.75g/d、eGFR>35ml/min/1.73 m

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的高进展风险IgAN患者。研究通过随机分为三组，两组治疗组分别每周皮下注射泰它西普240mg和160mg，共治疗24周。

　　结果显示泰它西普能够显著改善IgAN患者尿蛋白，240mg治疗组患者尿蛋白较基线下降0.89g/d，达到近50%的下降比。同时，泰它西普治疗期间治疗组eGFR基本保持稳定。此外，药物安全性方面，研究通过监测患者血清IgA、IgM、IgG发现，泰它西普能够带来较大的IgA下降和较轻微的IgG、IgM下降，避免IgG、IgM过度减少导致不良反应发生。治疗期间的主要不良反应为注射部位疼痛、感染等不良反应发生率与安慰剂组无差别。

　　

　　图3 泰它西普治疗IgAN Ⅱ期研究数据

　　总的来说，泰它西普Ⅱ期研究结果展现了良好的IgAN治疗效果与安全性。目前，泰它西普的临床研究已启动Ⅲ期研究，期待其进一步的研究结果发布，以证明其临床治疗IgAN的可行性。

　　

　　图4 北京大学第一医院张宏教授主题分享

　　更多临床数据发表，泰它西普疗效及安全性

　　同时，另有3个泰它西普真实世界研究结果也在大会的壁报中展示，通过临床数据阐述了泰它西普的疗效、安全性以及在其他疾病治疗的可能性。

　　

　　图5 泰它西普真实世界研究在CNA壁报展示

　　● 泰它西普短期治疗IgA肾病的疗效和安全性观察

　　郑州大学第一附属医院靳萌教授等专家分享了一篇壁报，该研究纳入了15例于郑州大学第一附属医院确诊为IgAN的患者，分别使用泰它西普、泰它西普+他克莫司、泰它西普+替麦考酚酯进行治疗。治疗第1、2、3个月时测定患者各项指标并记录不良事件。治疗3个月期间，60％患者获得临床缓解，其中20％的患者获得完全缓解，40％的患者获得部分缓解。研究结果表明，短期应用泰它西普治疗IgAN可以降低尿蛋白、升高白蛋白、延缓肾功能下降，同时未见明显毒副作用，耐受性好。

　　

　　图6 泰它西普治疗的点式总蛋白各阶段变化

　　

　　图7 泰它西普治疗的eGFR各阶段变化

　　

　　图8 泰它西普治疗患者白蛋白各阶段变化

　　● 小样本应用泰它西普联合标准方案治疗活动性LN的疗效和安全性分析

　　吉林大学白求恩第一医院郭琦教授等专家将泰它西普应用于临床治疗活动性狼疮性肾炎（LN）患者，研究纳入了该医院6例活动性LN患者，完成了12周以上的泰它西普联合标准治疗方案（糖皮质激素联合羟氯喹及免疫抑制剂）治疗。结果显示，患者临床症状明显好转，糖皮质激素用量减少，系统性红斑狼疮疾病活动度评分（SLEDAI评分）持续下降，各项血清学指标显著改善。这提示使用泰它西普联合标准方案治疗活动性LN具有良好疗效和安全性，预后良好，能够降低糖皮质激素用量，临床治疗效果优秀。

　　

　　图9 泰它西普治疗患者血清学指标、SLEDAI评分

　　● 泰它西普对IgA肾病患者安全性及疗效的回顾性研究

　　武汉大学人民医院潘雨婷教授等专家分享了一篇回顾性研究，研究纳入了27例武汉大学人民医院使用泰它西普治疗的IgAN患者。患者的24小时蛋白尿在治疗4周时即出现显著下降，治疗24周后较基线降低69%；24周治疗后，共有10位患者IgAN达到完全缓解，8人达到部分缓解，总缓解率为67%。研究指出，泰它西普能够显著降低患者蛋白尿水平且不影响eGFR，安全性较高。

　　

　　图10 泰它西普治疗患者24小时尿蛋白变化

　　

　　图11 泰它西普治疗患者eFGR变化

　　小结

　　张宏教授的精彩分享给与会专家带来对IgAN治疗新目标的思考。会上介绍了IgAN发病机制、临床治疗困境以及泰它西普作用机制，解读了该药物Ⅱ期临床研究数据含义，同时CNA壁报发布的泰它西普真实世界研究，阐释了既往Ⅱ期研究未能回答的临床使用问题，丰富了循证证据。作为新型双靶向药物，泰它西普已在多项研究中展现其治疗IgAN的临床价值，既往的研究也已证明其安全性良好。相信随着临床研究的进一步深入，泰它西普将成为未来治疗IgAN的有力武器！

　　参考文献：

　　[1] 余学清.IgA肾病治疗现状与展望[C]//中华医学会肾脏病学分会2010学术年会专题讲座汇编.2010.

　　[2] Pitcher D, Braddon F, Hendry B, et al. Long-Term Outcomes in IgA Nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol. 2023;18(6):727-738.

　　[3] KidneyDisease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerular Diseases Work Group.KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of GlomerularDiseases. Kidney Int. 2021 Oct;100(4S):S1-S276.

　　[4] Lv J, Wong MG, Hladunewich MA, et al. Effect of Oral Methylprednisolone on Decline in Kidney Function or Kidney Failure in Patients With IgA Nephropathy: The TESTING Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022;327(19):1888-1898.

　　[5] Liu L, Khan A, Sanchez-Rodriguez E, et al. Genetic regulation of serum IgA levels and susceptibility to common immune, infectious, kidney, and cardio-metabolic traits [published correction appears in Nat Commun. 2023 Feb 6;14(1):655]. Nat Commun. 2022;13(1):6859. Published 2022 Nov 11.

　　[6] Barratt J, Tumlin J, Suzuki Y, et al. Randomized Phase II JANUS Study of Atacicept in Patients With IgA Nephropathy and Persistent Proteinuria. Kidney Int Rep. 2022;7(8):1831-1841. Published 2022 May 26.

　　[7] Myette JR, Kano T, Suzuki H, et al. A Proliferation Inducing Ligand (APRIL) targeted antibody is a safe and effective treatment of murine IgA nephropathy. Kidney Int. 2019;96(1):104-116.

　　[8] Lv J, Liu L, Hao C, et al. Randomized Phase 2 Trial of Telitacicept in Patients With IgA Nephropathy With Persistent Proteinuria. Kidney Int Rep. 2022;8(3):499-506. Published 2022 Dec 29.